真金不怕火煉，中國創新藥出海破局

過去10天，太平洋彼岸接連傳來中國創新藥的好消息。

歷經3個月的審評推遲，傳奇生物的西達基奧侖賽，拿到了美國FDA上市許可，成為第一款在美獲批的、自主研發的CAR-T產品，也是中國第二款出海的抗癌新藥。

天境生物的雙特異性抗體TJ-CD4B，于近日獲得FDA授予針對治療胃癌（包括胃食管交界處癌）的孤兒藥資格認定，成為全球首款、也是迄今唯一一款獲批臨床并獲得FDA孤兒藥資格的Claudin 18.2/4-1BB雙特異性抗體，在該賽道實現全球領跑。

一掃此前的陰霾。

數周前，國內同業的PD-1出海擱淺，業內士氣一度低迷。有悲觀者說，中國創新藥企的黃金時代，提前結束了。

事實證明，真正有臨床價值的中國創新藥，依然大有可為；只要有真材實料，就能經過最嚴苛的審核，走向廣闊天地。

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真金不怕火煉

一個月內，兩款來自中國的創新藥，為什么FDA給出截然不同的表態？

業內人士表示，FDA的監管標準并未改變。

就信達生物的PD-1信迪利單抗，FDA之所以沒有放行，是基于三個疑慮：臨床一線療法已變，是否要補充新的頭對頭試驗？采用中國單一臨床研究數據，是否適用于美國患者？批準基本都以OS（總生存期）終點為主，以PFS（無進展生存期）終點申報是否足夠？

而西達基奧侖賽能獲批，是基于關鍵性臨床1b/2期 CARTITUDE-1研究結果。

首先，該項研究在全球多地進行臨床試驗，不存在“單一”臨床數據的問題；其次，在復發或難治性多發性骨髓瘤患者（既往接受過四種或者以上治療）中，該療法表現出優異的總緩解率。

拉長時間周期，回看第一款出海成功的中國創新藥——百濟神州的澤布替尼，會發現特征相似：臨床試驗國際化，數據過硬，都獲得FDA突破性療法認定。

與其揣測FDA的尺度，擔憂內外各種天氣，創新藥企不如反求諸己，自問能否達到兩個標準：

第一，真正擁有臨床價值，在適應癥的選擇、靶點上的突破等，有差異化創新，能實現尚未滿足的臨床需求；

第二，布局國際多中心臨床試驗（MRCT），臨床終點指標上有優勢，數據多樣性足以服人。

真金不怕火煉，只要能過這兩關，好藥總是不愁賣的。

正如弗若斯特沙利文大中華區合伙人兼董事總經理毛化所說，中國企業的出海能力，取決于自身實力。

同樣是布局全球化，成立僅5年多的天境生物，起步時就已明確，要做差異化的源頭創新，走的每一步都有全球的通盤考慮。

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創新始于臨床

天境生物創始人臧敬五說過，創新藥研發的起始點，應該是臨床。

衡量一款創新藥臨床價值的重要標準，即是否滿足臨床需要，不論在原本缺醫少藥的疾病領域填補了治療的空白，還是對比已獲批的療法，在安全性、有效性，甚至給藥便捷性上更勝一籌。

像西達基奧侖賽，選了相對冷門的BCMA（B細胞成熟抗原）靶點，同時利用納米抗體的特點，靶向兩個不同的結合位點，在臨床表現上有優勢。

西達基奧侖賽的FDA獲批，開了一個好頭。更長遠看，多款來自中國的創新藥已蓄勢以待。

以CD-47靶點為例，作為公認的下一個PD-1的熱門靶點，它能破壞癌細胞逃避被檢測和攻擊，但也可能產生嚴重貧血等血液學副作用，不少臨床研究因而被喊停。

天境生物的CD47來佐利單抗（TJC4），在早期研發設計時，就考慮到副作用的問題，通過特殊的抗體設計和篩選，降低對紅細胞的影響，創造性解決溶血性貧血問題。這也是為什么它有望成為“同類最優”藥物的關鍵所在。

不僅僅是來佐利單抗，天境生物用短短5、6年時間，打造出高度差異化且極具競爭力的全球創新管線，瞄準當前未被滿足的臨床需求。

例如，CD73抗體尤萊利單抗（TJD5），具有獨特的結合表位和結構，能在無“鉤狀效應”的情況下穩定持續降低細胞結合CD73水平。

而雙特異性抗體TJ-CD4B，即便在Claudin 18.2低表達的情況下，仍能與腫瘤病灶結合，在臨床前研究中，其表現優于Claudin 18.2抗體和4-1BB抗體的抗腫瘤活性和更低的系統性毒性風險。

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在規則下起舞

FDA召開信迪利單抗的ODAC會議，被業界認為是給中國創新藥企“上一堂公開課”，意在給以單一中國數據的申報做一次明確的規則闡述。

開展國際多中心臨床試驗，已逐漸成為創新藥走向全球的常規動作。

根據CDE公開的數據，截至2021年7月，中國登記的國際多中心試驗已達1126項，約占全部臨床試驗數量的8.31%。

恒瑞醫藥、百濟神州、君實生物等創新藥企“第一梯隊”，越來越多地將臨床試驗延伸到海外，以此加速其產品全球化的進程。

雖為“新秀”，天境生物深諳國際慣例，提前布局出海。

其新藥項目從研發早期就同步在中美兩地開展臨床試驗，確保其數據積累的全球性，避免了因臨床數據的區域性局限，為產品在美國乃至全球上市奠定基礎。

其中，CD47單抗來佐利單抗（TJC4）和CD73單抗尤萊利單抗（TJD5）在中、美均處在臨床II期，進度居于全球領先。

據介紹，天境生物計劃，今年在中美同步開展8項新的臨床試驗、2項新的注冊性臨床試驗、申報/通過5項臨床研究申請。

中國創新藥的出海之路，早已不是一兩家藥企“孤帆遠航”，一支“中國艦隊”正不斷壯大。

舉個硬核數據，2020年開始，中國對全球研發管線產品數量的貢獻，躍至約14%，在全球排名第二，僅次于美國。

很多管線上，中國創新藥已從“跟跑”到“并跑”，到某些領域“領跑”，不只是FDA已獲批的兩款新藥。

出?；颈P，越來越扎實，已到了蓄勢待發的時點。

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“走出去”正當時

就在這時，中國決策層恰支持走出去。

天時地利人和剛剛好。

春節前，九部門聯合印發一份《“十四五”醫藥工業發展規劃》（下稱《規劃》）中，明確將國際化發展全面提速，列為六項具體目標之一。

《規劃》指出，要培育一批世界知名品牌；形成一批研發生產全球化布局、國際銷售比重高的大型制藥企業。積極應對全球醫藥創新鏈、產業鏈、供應鏈重塑的新形勢，深化產業國際合作，加快培育競爭新優勢，更高水平融入全球創新網絡和產業體系。

這樣的目標，不只是簡單的信心，更是基于中國創新藥企實力的理性判斷。

“堅持創新引領”的政策導向，將加速行業的高質量發展。

就像中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖所言，“跟隨創新”、“微創新”在淡出資本的視線；堅守臨床價值，真正具有創新實力的醫藥企業，會走得更遠。

這個過程，會有陣痛。只有真正的創新者，才能走下去、走出去。

也要客觀看到，創新藥走向國際，要復雜得多，FDA過審只是開始，從Biotech進化為Biopharma，才能是最后的贏家。

這是兩類不同的公司。

初創型的Biotech企業，往往只負責科學和技術創新，僅局限在研和發；Biopharma則要求線、能解決臨床需求的差異化創新實力、經驗豐富的管理團隊以及充裕的現金流和自主造血能力。

中國企業出海勢必要克服水土不服，提前布局、尋求合作伙伴，應對潛在挑戰。

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出海未來可期

天境生物是國內最早提出轉型Biopharma的創新藥企之一，隨著創新管線的臨床進展，從人才、合伙伙伴、資金等方面，未雨綢繆。

兩個多月前，行業被“看空”時，天境生物逆勢宣布多項高管任命，國際知名腫瘤臨床專家朱秀軒博士出任總裁及董事，領導其全球研發團隊以加速創新管線的臨床研發。

2020年，天境生物與艾伯維達成CD47單抗合作，交易總額高達29.4億美元，刷新中國生物制藥企業海外授權紀錄。借助其國際化BD合作，天境生物獲得了大量現金流形成了自己的造血能力。

成立5年多，其已獲得融資金額將近10億美元，在快速推進港交所及科創板的雙重上市，為駛往全球化的“深海”，進一步暢通了融資渠道。

出海是一段馬拉松，會有周期性波動，也會有階段性挫折。

信達生物、傳奇生物、百濟神州、君實生物、天境生物、和黃醫藥等國產創新藥出海的先驅，其探索都值得尊敬，不必以成敗論英雄。

只要踏實做事，真正有創新能力，就有成功的底氣，終究會贏得FDA這類權威的認可。

參考美股過去十年十倍股的概率看，無論中國還是美國，懂行的人會看好生物醫藥優質標的，長期的趨勢就是往前走。

就像互聯網、通訊等新興行業，中國崛起的大勢下，醫藥領域一樣有機會誕生一批“Game-changer型”的大玩家。

觀察剛登上全球舞臺的中國創新藥企，要有點耐心，精彩的故事才剛剛拉開序幕。